Más extraño y aterrador. ¿Es posible reconocer una variante peligrosa del coronavirus antes de que se apodere del mundo?

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Más extraño y aterrador. ¿Es posible reconocer una variante peligrosa del coronavirus antes de que se apodere del mundo?
Más extraño y aterrador. ¿Es posible reconocer una variante peligrosa del coronavirus antes de que se apodere del mundo?
Anonim

El alfabeto griego tiene 24 letras. Se gastó poco menos de la mitad en los nombres de las variantes del coronavirus, pero ya está claro que ese no es el límite. Difícilmente será posible detener la evolución del SARS-CoV-2 y, probablemente, algún día se utilizarán otros alfabetos. Nos queda adaptarnos a esto y aprender a predecir cuán peligroso resultará este o aquel recién llegado. Le diremos cómo se puede construir dicho pronóstico y a qué debe prestar atención para tomar medidas a tiempo o, por el contrario, no se asuste una vez más cuando escuche sobre la aparición de otro ajuste o sigma en el horizonte.

El coronavirus delta fue designado Variante de preocupación el 10 de mayo de 2021. Entonces todavía no se le llamaba "delta", y los expertos de la OMS discutieron si realmente era más contagioso que sus predecesores. Pero la tercera ola de la pandemia, que, como ahora entendemos, fue causada en gran parte por el delta, en ese momento había estado sucediendo durante casi tres meses.

Línea de tiempo delta

  • 11 de noviembre de 2020: el genoma de la nueva variante aparece por primera vez en la base de datos GISAID
  • 5 de febrero de 2021: los epidemiólogos notan la misma opción por segunda vez
  • 10 de marzo de 2021: comienza el brote de Covid en India
  • 24 de marzo de 2021: el gobierno de la India informa que se detectó una nueva variante de coronavirus en el país
  • 30 de marzo de 2021: la secuencia de la nueva versión aparece en github. Se informa que se está propagando en grupos y ya ha llegado a Europa, EE. UU., Australia y Canadá, y en la India es responsable de aproximadamente el 20 por ciento de los casos de covid.
  • Abril de 2021 - "delta" aparece por primera vez en la base del consorcio ruso Corgi
  • 10 de mayo de 2021: la OMS reconoce a Delta como una opción preocupante
  • 20 de mayo de 2021: el director de Rospotrebnadzor anuncia la aparición de la opción "delta" en Rusia

Ahora no tiene sentido discutir sobre si una nueva ola de pandemia podría haberse evitado, en el mundo, o al menos en India o Rusia por separado. Pero sería bueno pensar en cómo prepararse para la siguiente opción, a fin de atraparlo aún en el camino y, si es posible, evitar víctimas.

Alfabeto de coronavirus para agosto de 2021

Variantes de interés:

ɑ (B.1.1.7)- descubierto en el Reino Unido en septiembre de 2020

β (B.1.351)- descubierto en Sudáfrica en septiembre de 2020

ɣ (P.1)- descubierto en Brasil en diciembre de 2020

Δ (B.1.617.2)- descubierto en India en diciembre de 2020

Variantes de interés:

η (B.1.525) - descubierto en Nigeria en diciembre de 2020

κ (B.1.617.1) - descubierto en India en diciembre de 2020

ƛ (C.37) - descubierto en Perú en diciembre de 2020

ι (B.1.526) - descubierto en los EE. UU. en diciembre de 2020

Opciones que permanecen bajo observación (para mayor seguimiento):

ε (B.1.427 / B.1.429) - descubierto en los EE. UU. en septiembre de 2020

ζ (P.2) - descubierto en Brasil en enero de 2021

θ (P.3)- descubierto en Filipinas en enero de 2021

Fyodor Kondrashov, biólogo evolutivo del Instituto Austriaco de Ciencia y Tecnología, cree que la secuenciación podría ayudar aquí.

“Para entender qué opción es peligrosa y cuál no”, aconseja, “es muy útil obtener la mayor cantidad de datos posible. Ahora decimos qué tan malo es: el 10 por ciento de la población tenía alguna variante, pero el 50 por ciento la tenía. Pero imagina que veríamos que alguna variante aparece en el 0,01 por ciento de los infectados, y ahora en el 0,1 por ciento. Esta es una situación completamente diferente.

Esto significa que en todas las regiones de todos los países es necesario equipar un laboratorio genético, para poner a un niño con un secuenciador para realizar un seguimiento de todas las variedades de coronavirus que padece la población. Y gritó "¡lobos!" Si notaba un movimiento sospechoso en los arbustos, antes de que los animales comenzaran a apresurarse hacia la gente.

Este plan, sin embargo, no parece realista ni siquiera para su autor. Kondrashov admite que tal sistema requerirá inversiones monetarias que casi nunca darán frutos. Pero imaginemos que sucedió, al menos en un solo país. En cada una de sus ciudades, las autoridades instalaron un secuenciador que lee genomas virales sin descanso para almorzar y dormir. Solo queda entender: ¿qué tipo de movimiento es sospechoso? ¿Qué propiedades de la nueva variante deberíamos considerar para preocuparnos antes de que comience el brote?

¿Dónde está la mutación?

El genoma del SARS-CoV-2 contiene casi 30 mil nucleótidos. Pero la mayoría de las mutaciones que se escuchan hoy se agrupan en una región de un par de cientos de nucleótidos: este es el RBD (dominio de unión al receptor) de la proteína S: el lugar donde el virus se adhiere a la molécula ACE2 en la superficie celular.

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Genoma del coronavirus SARS-CoV-2

Esto no significa, por supuesto, que el resto de su genoma no esté mutado por el coronavirus. Cada nueva variante conlleva docenas de cambios, la mayoría de ellos afectando a otras regiones de la proteína S u otros genes en conjunto. Y algunos de estos cambios podrían afectar seriamente la biología del virus. Entonces, en la variante alfa (de la que hablamos en el texto "Tenemos una nueva"), se encontró una mutación que aumenta la producción de la proteína viral orf9. Es responsable de suprimir la inmunidad del huésped, lo que significa que tal mutación podría permitir que el virus sobreviva más tiempo en el cuerpo.

Mientras tanto, en otras variedades de coronavirus, los genetistas notaron una mutación en el gen orf1ab que, por el contrario, inhibía la reproducción del virus. Interfirió con el trabajo de la proteína Nsp1, que evita que la célula huésped produzca otras proteínas que no sean las virales.

Y, sin embargo, los virólogos están interesados principalmente en la proteína de pico. “Es solo que determina en gran medida las propiedades del virus desde el punto de vista de un observador externo”, explica Georgy Bazykin, biólogo evolutivo de Skoltech, “es decir, el sistema inmunológico y las células en las que intenta penetrar. Esta es tanto la primera línea de ataque del virus como la primera línea de defensa.

Es en el pico donde el sistema inmunológico "mira" cuando selecciona anticuerpos contra él. Allí, aparentemente, la selección natural "mira": al menos, las mutaciones en ella con más frecuencia que otras coinciden en diferentes variantes del virus. Por lo tanto, también tendremos que observar el pico para comprender si los anticuerpos "antiguos" perderán su eficacia contra la nueva variante.

Sin embargo, esto no es sorprendente. Exactamente lo mismo sucede con otros virus, ya sea el VIH o la influenza, los virólogos están interesados principalmente en las proteínas de superficie. Y esto simplifica nuestra tarea: a pesar de que los secuenciadores suelen leer todo el genoma viral, sabemos de antemano dónde esperar problemas.

Ella es real?

Los niños que gritan "¡lobos!" Son notoriamente equivocados. Los secuenciadores también están equivocados. “Hay algunos lugares en el genoma del coronavirus”, explica Bazykin, “donde algunas tecnologías de secuenciación tropiezan. Te parece que hay citosina, aunque en realidad hay uracilo ".

Esto significa que es posible que la mutación que "vio" el secuenciador no exista realmente. Pero si tal error es relativamente fácil de reconocer y corregir, entonces es mucho más difícil separar la propia mutación de una nueva variante de los muchos pequeños cambios que el virus ha acumulado durante su vida dentro del anfitrión.

Las células humanas están protegidas de los virus por proteínas de la familia APOBEC. Editan ARN viral, convirtiendo aleatoriamente citosinas en uracilos, con la esperanza de romper un gen. Y dado que cada muestra de coronavirus que colocamos en el secuenciador proviene de un paciente específico, nunca sabemos con certeza cómo interpretar las mutaciones detectadas. Esta puede ser una propiedad importante de una nueva versión, común a todas sus copias, o puede ser el resultado del trabajo de APOBEC. Pero dado que estas proteínas son las mismas para todas las personas, invariablemente realizarán modificaciones similares. “Es muy difícil distinguir el paralelismo funcional del paralelismo asociado con la edición”, se queja Bazykin, “y si ve que ha ocurrido alguna mutación en su árbol evolutivo del coronavirus mil veces de forma independiente, esto, desafortunadamente, no significa necesariamente que esta mutación es útil para el virus.

Por lo tanto, solo un niño con un secuenciador no es suficiente para componer un retrato mutacional de una nueva versión. Si queremos estar seguros de que los cambios en sus genes son realmente importantes y están respaldados por la selección, tendremos que probarlo in vitro: recolecte una proteína de pico mutante y verifique si se une mejor a su objetivo o peor, a los anticuerpos.

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Entonces, presumiblemente, las proteínas de pico se ven en diferentes variantes del coronavirus.

Quizás se podría confiar esta tarea a una computadora y limitarnos a un modelo de la proteína alterada. Pero ambos interlocutores N + 1 coinciden en que hasta ahora podemos hacerlo bastante mal. El chico del modelo de computadora aún no tiene fe, así que no podemos prescindir del chico del tubo de ensayo.

La conocemos

Algunas mutaciones no necesitan modelado, las que se incluyeron en las variantes anteriores del coronavirus y, por lo tanto, ya se han estudiado ampliamente. La genética discutió algunos de ellos con tanto entusiasmo que incluso les dieron nombres humanos para que fueran más fáciles de pronunciar. Entonces, el reemplazo D614G (aquí D y G son los códigos para los aminoácidos inicial y final, y 614 es su posición en la proteína), que hace que la proteína de pico se adhiera al receptor ACE2, se llamó Doug. Y E484K, que hace que el virus sea menos visible para los anticuerpos, se convirtió en Erik.

Junto con el nombre, las mutaciones están ganando protagonismo en la comunidad científica y, al mismo tiempo, el estatus de potencialmente peligrosas. Por eso, por ejemplo, la opción delta plus (AY.1), que se advirtió por primera vez en India a fines de abril, causó gran preocupación, incluso obligó, por ejemplo, al Reino Unido a limitar el tráfico aéreo con Portugal. Además de las sustituciones típicas del delta habitual, la variante AY.1 adquirió la mutación Karen (Karen, K417N). Ya la conocemos en el genoma de la versión sudafricana de beta y sabemos que este encuentro no augura nada bueno: se cree que es "Karen" la que permite que la beta escape de la unión a los anticuerpos.

Mutaciones que se han ganado un nombre

Doug (Doug, D614G):Disponible en todas las variantes existentes. Aumenta la unión a ACE2.

Eric (E484K):Disponible en opciones beta, gamma, eta, theta, iota y zeta. Se escapa de los anticuerpos.

Karen (Karen, K417N): Disponible en versión beta del coronavirus. Reduce la unión a ACE2. Se escapa de los anticuerpos.

Kent (Kent, K417T): Disponible en versión gamma. Reduce la unión a ACE2. Se escapa de los anticuerpos.

Leif (L18F): Disponible en algunas versiones beta. Se escapa de los anticuerpos.

Nelly (Nelly, N501Y): Alpha, beta, scale, theta have. Aumenta la unión a ACE2.

Pooh (P681H): Opciones alfa y theta. Aumenta la infectividad (ayuda a penetrar la célula sin pasar por ACE2).

Sean (S477N): Se encuentra en algunas variedades de Australia y Nueva York. Se escapa de los anticuerpos.

Por supuesto, sería útil poder predecir las propiedades de las mutaciones incluso antes de que entren en el secuenciador y obtengan nombres. Poco a poco nos estamos moviendo en esta dirección gracias al grupo de Jesse Bloom en Seattle. Junto con sus colegas, Bloom está explorando el espectro de posibilidades del coronavirus utilizando mutagénesis de saturación: los científicos hacen todas las sustituciones posibles en cada uno de los aminoácidos de la proteína S y obligan a las células de levadura a producir estas proteínas mutantes. Resulta una biblioteca de cultivos de levadura, cada uno de los cuales expone su propia versión de la proteína S en la superficie celular, que difiere del original en un aminoácido. A continuación, se añade el receptor luminoso ACE2- a cada cultivo y se cuenta la frecuencia con la que se deposita en las células de levadura. Basado en los resultados del experimento, Bloom construye tablas rojo-azul, en las que cuanto más roja es la celda, más fuerte es la unión y más potencialmente peligrosa es la mutación. "Si alguien quiere predecir la evolución de un covid", dice Bazykin, "aquí están los mejores datos para hacer esto".

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Tablas de unión de proteínas de pico mutantes con ACE2. Horizontal - posición en la proteína, vertical - opción de sustitución de aminoácidos

En otro lugar, Bloom y sus colegas chocan sus proteínas modificadas con anticuerpos y extraen conclusiones sobre qué sustituciones son potencialmente más resbaladizas. De sus obras, por ejemplo, se deduce que “Karen” (K417N) es una de las sustituciones más desagradables en la posición 417, solo la hipotética “Katya” (K417I) puede ser peor, y “Eric” (E484K) no es tan aterrador como su posible hermano "Emil" (E484L), a quien nunca antes habíamos conocido.

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Así es como las diferentes sustituciones de aminoácidos ayudan a la proteína de pico a escapar de los anticuerpos. Cuanto más grande sea la letra, más fuerte será el escape. El color indica la fuerza de unión de la proteína mutante a ACE2

¿Qué más hay en el genoma?

El problema es que la mayoría de estas mutaciones están lejos de ser nuevas. Durante el tiempo que el coronavirus ha estado dando la vuelta al mundo, se ha multiplicado tantas veces en células que inevitablemente debería surgir cada reemplazo. Pero aún no está claro por qué, entre las muchas mutaciones, solo unas pocas se han afianzado. Quizás el hecho es que cada una de las sustituciones no es particularmente peligrosa una por una, y solo "disparan" juntas cuando van a una nueva versión.

Por ejemplo, en la proteína delta spike, dos aminoácidos han cambiado a la vez.

  1. La mutación E484Q recordaba sospechosamente a Erica (E484K), que ya se sabía que se unía mejor al receptor ACE2 y peor a los anticuerpos.
  2. La mutación P681R fue muy similar a Pooh (P681H), que es responsable de la infecciosidad del virus. Los cambios en el aminoácido 681 hacen que el sitio de la proteína S sea más pegajoso a la enzima humana furina. El virus se encuentra con la furina dentro de las células, antes de salir al exterior. La furina corta la proteína S (esto ocurre dentro de las células) y la hace más pegajosa a otra enzima, TMPRSS2. Cuando el virus se prepara para infectar la siguiente célula, puede encontrarse con TMPRSS2 en su superficie, lo que vuelve a cortar la proteína S, y luego la proteína puede adherirse directamente a la membrana de la nueva célula, sin la participación de ACE2.

La unión de las dos mutaciones resultó ser mutuamente beneficiosa: la primera ayudó a la segunda a resistir la avalancha de anticuerpos, y la segunda permitió que la primera se extendiera más ampliamente en la población. Es cierto que no está claro por qué tardaron tanto en asentarse en un genoma. Quizás el hecho es que los genomas del coronavirus no se recombinan entre sí de manera muy intensa y no intercambian regiones, lo que significa que el virus tiene que depender del azar. En otros coronavirus, sin embargo, se ha descrito la recombinación. Pero en el SARS-CoV-2, según Bazykin, no es fácil detectarlo: los genomas de diferentes variantes son bastante similares entre sí y no siempre es posible distinguir la recombinación del reemplazo de puntos.

Obviamente, con el tiempo, la cantidad de reemplazos en variantes de coronavirus solo crecerá. En 2020, la mutación Dag (D614G) se extendió con tanto éxito que ahora ni siquiera se indica en las listas de características de una u otra variante, se encuentra en cada una de ellas. Lo mismo puede suceder con el delta: sus mutaciones pueden convertirse en una nueva norma si se afianza firmemente en la población y se convierte él mismo en el terreno para una mayor evolución (que ya está sucediendo poco a poco, como se puede ver en el ejemplo de la “variante delta plus”).

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Ubicación de diferentes mutaciones en la proteína beta spike

Por lo tanto, las tablas de Jesse Bloom deben ser reemplazadas por matrices multidimensionales - intenta calcular de antemano cómo interactuarán varias sustituciones de aminoácidos dentro de una proteína a la vez. Aquí no hay esperanza para el modelado por computadora, y más aún. Y esta no es una tarea fácil para saturar la mutagénesis. “Hay un par de docenas de posiciones en una proteína que se sabe que son importantes”, estima Bazykin, “y cada una de ellas puede contener 20 aminoácidos diferentes. Para verificar en pares todas las combinaciones de mutaciones, tendrá que hacer 19x19x190 nuevas variantes del genotipo, es decir, alrededor de 70 mil. Todavía es demasiado caro ". Si la lista se reduce a cinco posiciones, solo se necesitan 3610 mediciones, lo que, según el científico, suena más realista. “Sería una muy buena tarea”, coincide, “si alguien tiene el dinero y las oportunidades. Y creo que se hará ".

¿Quién anda por ahí?

Y así, digamos, examinamos en todos los detalles el genoma de la siguiente variante y estudiamos los riesgos que conlleva cada una de sus mutaciones. Incluso si entendemos qué trucos tiene bajo la manga, esto no es suficiente para predecir cómo se comportará en la sociedad humana.

Dado que esta pandemia ha estado con nosotros durante mucho tiempo, ni una sola opción llega a un lugar vacío, inmediatamente entra en competencia con quienes ya están "alimentando" a esta población. Y comienzan, como dijo Bazykin, "empujando sus lados". “Surge una opción”, dice, “muy buena desde el punto de vista del virus, pero se evita que se propague con otra opción, que puede que no sea tan buena, pero circula con él al mismo tiempo”.

Además, las variantes anteriores, que "rozaron" a las mismas personas, ya han dejado un legado, en forma de inmunidad adquirida. Y para aquellos que han estado enfermos o vacunados con el virus, se necesita un enfoque completamente diferente. Si en una población ingenua es bastante fácil propagarse rápidamente, entonces, en una población inmunizada, aquellos que son invisibles a los anticuerpos pueden tener una ventaja, esto permite que las personas se infecten nuevamente. Por lo tanto, puede resultar que la misma mutación no gane en todas las situaciones. Por ejemplo, si reduce la unión a ACE2 y al mismo tiempo es menos "visible" para los anticuerpos (como, aparentemente, actúa "Karen"), entonces en una población no tratada se puede esperar que pierda, y en una inmunizada población que ganará.

Como resultado, el destino de incluso las variantes más peligrosas del coronavirus puede resultar inesperado. El delta, por ejemplo, se notó por primera vez en noviembre de 2020, y el ancestro común de todos los deltas parece haber aparecido un mes antes. Sin embargo, durante casi medio año, esta opción no logró salir adelante.

Beta escapa a la inmunidad de la vacuna mejor que la mayoría de los demás y se ha extendido por casi todo el mundo. Pero todo esto no le ayudó a adelantar a sus rivales. Sin preocuparse por el aumento de la infecciosidad de antemano, la beta en casi todos los países es ahora inferior al delta. E incluso en Moscú, donde su participación aumentó inesperadamente en abril, la beta ahora es casi insignificante.

La misma suerte corrió la versión "Moscú" de B.1.1.523 (no recibió la carta griega, ya que la OMS no la consideró lo suficientemente sospechosa como para ser incluida en la lista de "causas de preocupación"). En abril, infectó a más personas que alfa y beta combinados, pero también se rindió bajo la presión del delta.

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La proporción de diferentes variantes de coronavirus entre las muestras de Moscú

Cada opción está bajo presión de varios lados, tanto de los vecinos del coronavirus como del sistema inmunológico humano. El vector de adaptación a esta presión en diferentes poblaciones, por tanto, será diferente. Por lo tanto, nadie se ha comprometido todavía a predecir qué mutaciones admitirá la selección y cuáles descartará, y si cambiará de opinión después de algún tiempo.

¿Dónde ir?

Sin embargo, ya podemos decir algo sobre el futuro del hombre y su coronavirus. Tenemos experiencia en pandemias anteriores.

"No creo que la evolución haya alcanzado el máximo que este virus puede hacer en tan poco tiempo", dice Fyodor Kondrashov. Bazykin está de acuerdo con él: "según la definición de selección natural", recuerda, "se seleccionan las opciones que más se transmiten". Por lo tanto, se puede esperar que las siguientes opciones sospechosas sean más infecciosas que el delta.

Sin embargo, esto no significa que la naturaleza misma de la enfermedad vaya a cambiar. “Al virus”, explica Bazykin, “no le importa la gravedad de los síntomas que causa. Es importante para él la facilidad con la que se transmite de una persona a otra, y lo que le sucede a esta persona, no le importa . Por lo tanto, es poco probable que la selección natural apoye específicamente las mutaciones que hacen que el virus sea más letal. Otra cosa es que cuanto más infeccioso es el virus, más personas se enferman con él al mismo tiempo, y mayor es la carga para el sistema de salud. Esto significa que el riesgo de muerte en la población puede aumentar, y no solo por covid.

Pero la humanidad no se detiene. Durante el tiempo que el virus ha acumulado un par de docenas de sustituciones de aminoácidos, hemos creado varias docenas de vacunas contra el coronavirus. Para escapar de su acción, el virus tuvo que adquirir nuevas mutaciones, pero la campaña de vacunación reduce el número de virus que se replican en la población y se vuelve más difícil de evolucionar.

"El número de reproducción efectiva", señala Bazykin, "en los países que están parcialmente inmunizados y donde el delta se está extendiendo ahora, es aproximadamente el mismo que a principios de 2020, cuando el virus era joven e inexperto, y nosotros éramos jóvenes e inexpertos.. " En un año y medio, aprendió a esquivarnos mejor y nosotros aprendimos a atraparlo mejor. Y corrieron tras él lo suficientemente rápido como para que ambos permanecieran en el mismo lugar. Pero para llegar a algún lugar desde este lugar, tendrá que correr varias veces más rápido, es decir, para proporcionar inmunidad a las personas más rápido de lo que el virus aumenta su infecciosidad.

Y hay una trampa aquí. Cuanto más presionamos al virus, mayor es el incentivo que tiene para evolucionar. Como Fyodor Kondrashov y sus colegas calcularon recientemente, la probabilidad de que surjan nuevas variantes de coronavirus a partir de la acción de las vacunas, cuanto mayor es el menor número de personas no inmunizadas que quedan en la población. Y esta probabilidad alcanza su punto máximo aproximadamente en el momento en que la población se acerca a la inmunidad colectiva. Y si para la versión inicial de Wuhan, este umbral estaba en la región del 60 por ciento de la población vacunada, entonces para el delta, según el científico, podría ser más alto, alrededor del 80-85 por ciento.

“Este es el único momento en que las consideraciones epidemiológicas y evolutivas divergen”, dice Kondrashov. - Desde un punto de vista epidemiológico, cuando vacunamos a todo el mundo a escondidas, mejora, mejora y mejora. Desde un punto de vista evolutivo, cuando vacunamos a todos a escondidas, ya es peligroso.

Y si queremos detener la pandemia, cree el científico, debemos pensar en ello en un contexto evolutivo y tratar de prevenir la evolución del virus en su conjunto. Esto solo se puede hacer ralentizando su propagación, lo que significa que no solo se necesitarán vacunas, sino también máscaras, controles fronterizos y cuarentenas. Y entonces, quizás, no habrá necesidad de adivinar el destino de la nueva variante por el patrón de nucleótidos en su genoma.

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